Эффективность нового комплексного метода лечения пациентов с остеосаркопенией с целью профилактики переломов и их осложнений с использованием БАД Остеомед Форте

Л. Марченкова, кандидат медицинских наук

Национальный медицинский исследовательский центр

реабилитации и курортологии,

Москва

Врач. – 2020

Исследуется эффективность нового комплексного метода лечения пациентов с остеосаркопенией с использованием БАД Остеомед Форте. Метод применяется для профилактики переломов и их осложнений.

Ключевые слова: терапия, реабилитация, остеосаркопения, профилактика переломов, Остеомед

Факторы риска (ФР) падений и переломов у пожилых людей многочисленны и разнообразны: саркопения, нарушения координации, походки и осанки, галлюцинации, когнитивный дефицит и деменция, нарушения сна, предыдущие падения в анамнезе, снижение зрения, недержание мочи, другие коморбидные заболевания, вестибулярные нарушения, снижение слуха, прием психотропных и противосудорожных препаратов, транквилизаторов, гипотензивных средств [1–4]. Решающую роль в падении у большинства пациентов играет нарушение координации движений. При этом значимы нарушения 2 основных факторов, влияющих на функцию равновесия – мышечного и вестибулярного.

Объем и сила мышц уменьшаются в течение жизни (возраст-ассоциированная саркопения). После 30 лет потеря мышечной массы составляет около 3–8% в год и быстро прогрессирует после 60 лет. Возраст-ассоциированное уменьшение мышечной массы – главная причина низкой функциональности пожилых людей. Оно ограничивает их повседневную деятельность и приводит к неудовлетворительному качеству жизни (КЖ). Дистрофические процессы в миоцитах способствуют повышению частоты падений, поскольку «истощенная» мышца уже не позволяет поддерживать равновесие так же эффективно, как у молодых людей. Слабость глубокой стабилизационной мускулатуры позвоночника ведет к нарушению осанки и формированию кифоза, который является независимой причиной как падений, так и переломов позвонков на фоне остеопороза (ОП) [5].

Сочетание саркопении и системного ОП (остеосаркопения) – причина немощности пожилых людей и потери ими независимости. Снижение мышечной массы и связанной с этим способности к ежедневному самообслуживанию наблюдается у 4% мужчин и 3% женщин 70–75 лет; после 75 лет этот показатель составляет до 16% у мужчин и 13% у женщин. Однако в первую очередь остеосаркопения способствует к ухудшению функциональных возможностей быстрых мышечных волокон, отвечающих за сохранение равновесия при изменении положения центра тяжести, что, в свою очередь, увеличивает риск самопроизвольных падений: у пожилых людей через каждые 10 лет частота падений увеличивается на 10%. При остеосаркопении у пожилых падения становятся причиной серьезных травм в 10–15% случаев, переломов – в 5%. Это негативно сказывается на КЖ, работоспособности, физической и социальной активности и продолжительности жизни.

Показано, что для пациенток с ОП характерно снижение силы мышц-экстензоров спины в сравнении с таковой у практически здоровых женщин сопоставимого возраста. Регистрируется также выраженная мышечная слабость нижних конечностей [3]. Слабость мышц ног приводит к неустойчивости походки, что дополнительно увеличивает частоту падений. Пожилые люди чаще всего падают, споткнувшись обо что-то, или «заваливаются», не удержав равновесия [6]. В нескольких исследованиях показана связь между низкой мышечной силой и травмами, ассоциированными с падениями [7]. Согласно последним данным, наличие саркопении является ФР наступления смерти [8].

Систематический обзор Кокрейновской лаборатории, посвященный профилактике падений пожилых людей в учреждениях интернатного типа и больницах, показал, что наиболее эффективные меры предотвращения падений – рациональная медикаментозная терапия, адекватное поступление в организм витамина D и физические упражнения – аэробные, силовые и координационные тренировки [9].

Витамин D повышает абсорбцию кальция в кишечнике и является важным фактором минерализации костной ткани; кроме того, он необходим для роста костей и костного ремоделирования. Согласно мнению ряда исследователей, витамин D участвует в модуляции клеточного роста, нервно-мышечной проводимости, иммунитета и процесса воспаления [10]. Однако дефицит витамина D у пожилых людей в РФ – скорее правило, чем исключение, поскольку, кроме снижения инсоляции и потребления витамина D с пищей, с возрастом замедляется образование его активного метаболита (кальцитриола или D-гормона) в почках, а в органах и тканях сокращается количество специфических рецепторов (VDR) [10]. В частности, VDR-рецепторы к D-гормону обнаружены в скелетной мускулатуре и нервных клетках. В эксперименте на мышах показано, что витамин D отвечает за нормальное развитие и дифференцировку миоцитов. В исследованиях [10, 11] у животных делеция гена VDR приводила к возникновению аномалий структуры мышечных волокон, а терапия D-гормоном, наоборот, положительно сказывалась на морфологии миоцитов и устраняла патологические изменения скелетной мускулатуры.

Риск развития возрастной саркопении значимо ассоциирован также с уровнем колекальциферола. Например, у пожилых мужчин дефицит витамина D является прогностически неблагоприятным фактором развития саркопении в течение последующих 5 лет [19]. Масса и объем скелетной мускулатуры и качество мышечного волокна достоверно хуже у лиц с низкой концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови, а прием препаратов витамина D, наоборот, приводит к улучшению клинической, рентгенологической, лабораторной и гистологической картины при саркопении [20]. S. Verlaan и соавт. (2018) отмечают значимое увеличение объема и массы мышц конечностей на фоне терапии витамином D [21]. Колекальциферол не только улучшает качество мышечного волокна, но и дает иммуномодулирующий эффект и таким образом воздействует еще на одно звено патогенеза саркопении.

При изучении динамики показателей равновесия на фоне терапии витамином D был сделан вывод о его благоприятном воздействии на функцию координации [22, 23]. Стали также появляться данные о влиянии витамина D на когнитивные способности [24]. М. Beydoun и соавт. обследовали 1803 американцев в возрасте от 30 до 64 лет и выявили связь низкого уровня 25(ОН) D со слабым развитием речевых и мнестических функций, а также с нарушением пространственного мышления [25]. А. Goodwill и соавт. (2018) получили схожие данные о снижении внимания и исполнительной функции при дефиците витамина D [26]. Поскольку когнитивные нарушения являются одной из причин падений у пожилых, своевременная адекватная терапия препаратами витамина D, очевидно, может способствовать их профилактике и поддерживать ментальное благополучие пациентов.

Таким образом, устранение дефицита витамина D играет важную роль в снижении риска падений и ассоциированных с ними переломов у пожилых. В крупных клинических исследованиях и метаанализах продемонстрировано, что прием препаратов витамина D в эффективных дозах снижает частоту падений [12–14, 27] и переломов у женщин в постменопаузе и пожилых пациентов [15, 16]. Так, по результатам метаанализа Е. Papadimitropoulos и соавт. (2002), в который было включено 8124 пациентов, сделан вывод о значимом снижении риска переломов всех локализаций на фоне приема витамина D в дозе >500 МЕ/сут [17]. Продемонстрирована также высокая эффективность комбинированной терапии препаратами витамина D и кальция [17, 18, 28].

Нами изучена эффективность нового комплексного метода лечения пациентов с остеосаркопенией с целью профилактики переломов и их осложнений с использованием БАД Остеомед Форте.

Задачи исследования:

• исследовать эффективность новой комплексной программы лечения пациентов с остеосаркопенией с использованием БАД Остеомед Форте: влияние на силу и объем скелетной мускулатуры, координационные способности, двигательную активность и уровень социальной активности у пациентов старшей возрастной группы;
• оценить влияние применения БАД Остеомед Форте на минеральную плотность кости (МПК), биохимические показатели костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена у пациентов с остеосаркопенией;
• разработать алгоритм назначения и эффективного применения БАД Остеомед Форте у пациентов с саркопеническим синдромом на фоне системного ОП.

Материал и методы

В исследование включили 15 пациентов, соответствующих следующим критериям:

• диагноз первичного системного ОП (постменопаузального, сенильного), установленный по уровню МРК в одной из диагностически значимых зон (позвоночный сегмент L_II-L_IV, проксимальный отдел бедра в целом – total hip или шейка бедренной кости) ≤-2,5 по Т-критерию;
• саркопения, установленная посаркопеническому индексу по данным исследования DXA Total Body.

Критерии невключения в исследование:

• наличие противопоказаний к назначению комбинированных препаратов кальция и витамина D – гиперкальциемия, гиперкальциурия, первичный гиперпаратиреоз, мочекаменная болезнь, в анамнезе – аллергические реакции на препараты витамина D;
• несовершенный остеогенез;
• остеомаляцию;
• болезнь Педжета;
• наличие системного ОП по критериям ВОЗ и (или) компрессионных деформаций тел позвонков, при которых назначают антирезорбтивную терапию;
• тяжелые заболевания печени или почек, при которых нарушается метаболизм витамина D в организме;
• в анамнезе – лечение любыми препаратами, воздействующими на метаболизм костной ткани;
• наличие заболеваний или прием лекарственных препаратов, приводящих к потере костной ткани и формированию вторичного ОП;
• сопутствующие тяжелые заболевания, которые могли повлиять на ход исследования.

В соответствии с критериями включения/невключения в исследование были включены 30 пациентов (все – женщины), из которых случайным методом были сформированы 2 группы: основная (n=15) и контроля (n=15; табл. 1).

Таблица 1

Характеристика больных, включенных в исследование (M±m)

БАД Остеомед Форте назначался в дозе 2 таблеток 2 раза в день в течение 6 мес. Женщины группы сравнения в течение всего периода наблюдения (6 мес) не получали каких-либо препаратов. Эффективность терапии оценивали динамике через 6 мес приема Остеомед Форте.

Исследование МПК проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии исходно и через 6 мес наблюдения. Показатели МПК определяли в поясничном отделе позвоночника (L_II-L_IV) и проксимальном отделе бедренной кости с детальной оценкой показателей в его отдельных зонах (шейка бедра, треугольник Варда и трохантер) на денситометре фирмы Lunar (США) согласно общепринятым критериям ВОЗ (1994).

Биохимические показатели костного ремоделирования и кальциевого гомеостаза изучали исходно и в динамике через 6 мес. О скорости формирования кости судили по уровню остеокальцина (норма – 12,9–55,9 нг/мл), который определяли радиоиммунным методом на установке «Наркотест» (Россия) с помощью наборов Cisbio (Франция), и по активности общей щелочной фосфатазы – ЩФ (норма – 1,08–1,31 ммоль/л), которую определяли на автоматическом анализаторе Hitachi 911 (Япония) с помощью наборов F. Hoffman-La Roche (Франция). Активность костной резорбции оценивали по уровню β-cross-laps (норма – 0,01–0,60 нг/мл), который устанавливали иммуноэлектрохемилюминесцентным методом на анализаторе Еlecsys 1010 с помощью наборов F. Hoffman-La Roche (Франция).

Исследование биохимических показателей кальций-фосфорного обмена включало в себя определение в крови: общего (норма – 2,10–2,55 ммоль/л) и ионизированного кальция (норма – 1,08–1,31 ммоль/л); неорганического фосфора (норма – 0,81–1,62 ммоль/л) и иммунореактивного паратиреоидного гормона (ПТГ, норма – 11–62 пмоль/л), а также экскреции кальция в утренней порции мочи по отношению к экскреции креатинина (норма – 0,018–0,426); оценку концентрации кальция в суточной моче (норма – 2,5–8,0 ммоль/сут). Все биохимические исследования проводили на автоматическом анализаторе Hitachi 911 (Япония) с помощью наборов F. Hoffman-La Roche (Франция); уровень ПТГ определяли радиоиммунным методом на установке «Наркотест» (Россия) с помощью наборов Cisbio (Франция).

КЖ больных оценивали исходно и в динамике с помощью опросника QUALEFFO-41, разработанного и валидизированного для оценки КЖ больных ОП. Анкета состояла из 41 пункта, сгруппированного в 7 разделов: А – боль в спине; Б – повседневная физическая активность; В – работа по дому; Г – подвижность; Д – отдых и социальная активность; Е – общее состояние здоровья; Ж – душевное состояние. КЖ больных определяли при стандартизации ответов в баллах по каждому разделу отдельно и по суммарному показателю КЖ согласно алгоритму, предложенному разработчиками опросника. Большее число баллов соответствует худшему КЖ.

Двигательную активность и мышечную силу, ассоциированную с саркопенией, определяли по результатам тестирования мышечной силы и скорости ходьбы (тест с 10-метровой ходьбой; тест «Встань и иди»; 4 специальных теста на устойчивость мышц спины и живота к статической и динамической нагрузке), а также по частоте падений за 6 мес.

При статистическом анализе результатов пользовались программойMicrosoft Statistica 6.0 с применением методов вариационной статистики; для целью оценки распределения основных статистик в генеральной совокупности использовали хи-квадрат, t-критерий Стьюдента. Все средние значения в группах приведены в виде М±s. Статистически значимыми считались различия показателей при критерии достоверности p<0,05.

Результаты и обсуждение

В динамике на фоне терапии Остеомед Форте через 6 мес наблюдалось достоверное повышение МПК в позвоночнике на 1,4% (p<0,05; табл. 2). В группе сравнения не отмечено достоверной положительной динамики МПК в позвоночнике и наблюдалась существенная потеря МПК в проксимальном отделе бедра на 1,1% через 6 мес по сравнению с исходным уровнем (р<0,05; см. табл. 2).

Таблица 2

Динамика МПК в исследуемых группах; (г/см²)

Примечание. * – различия с исходным уровнем достоверны (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности комплексной терапии кальцием и витамином D с витамином В₆ и биоактивным компонентом в составе Остеомед Форте в профилактике менопаузальной потери костной массы, что согласуется с данными других публикаций.

Все изучаемые биохимические параметры перед началом терапии были в пределах нормы и статистически идентичны в обеих группах (табл. 3). Исследование в динамике показателей кальциевого гомеостаза выявило достоверное повышение уровня ионизированного кальция в основной группе на 0,8% через 6 мес лечения (р<0,05), что значимо выше, чем в контроле (см. табл. 3).

В первые 6 мес терапии отмечено также достоверное увеличение суточной экскреции кальция с мочой на 24% по сравнению с исходным уровнем (p<0,01), что косвенно свидетельствует об улучшении абсорбции кальция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Оптимизация суточной кальциурии отмечалась у 8 из 15 пациенток, однако при этом у всех больных ее значения оставались в пределах нормы. Уровень иммунореактивного ПТГ на фоне лечения существенно не изменился, однако в контрольной группе был отмечен его достоверный рост уже через 6 мес (см. табл. 3).

Исходно нормальные уровни маркера резорбции β-cross-laps не изменились существенно ни в основной группе, ни в контроле. Уровни остеокальцина также оставались стабильными в течение всего периода наблюдения, хотя в основной группе этот показатель во всех исследуемых временных точках был существенно ниже, чем в контроле (см. табл. 3). Однако у пациенток, лечившихся БАД Остеомед Форте, отмечено достоверное увеличение активности ЩФ через 6 мес на 14,1% (p<0,05) при отсутствии ее значимых изменений в контроле (см. табл. 3).

Таблица 3

Изменения показателей кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма (M±m)

Примечание. Достоверность различий с исходным уровнем: * – р<0,05; ** – р<0,01; с контролем: # – р<0,05; ## – р<0,01

Терапия БАД Остеомед Форте позитивно повлияла на КЖ женщин в постменопаузе. В частности, через 6 мес у больных улучшился общий показатель КЖ (р<0,001),стойко снизилась выраженность боли в спине (р<0,001), достоверно увеличилась физическая активность в повседневной жизни (р<0,01) и при работе по дому (р<0,05; табл. 4).

Таблица 4

Динамика показателей КЖ (опросник QUALEFFO-41); баллы; M±m

Примечание. Достоверность различий с исходным уровнем: * – р<0,05, ** – р<0,01, *** – р<0,001.

Скорость ходьбы на 10 м увеличилась с исходной 0,84±0,15 м/с до 0,88±0,17 м/с через 6 мес (р=0,000). Результаты теста «Встань и иди» улучшились с 8,4±2,1 до 7,90±2,09 с (р=0,000). Выявлено статически значимое повышение выносливости статической нагрузки мышц живота с 13,1±9,7 до 16,49±12,8 с (р=0,000), а также мышц спины: с 14,8±11,9 до 18,6±14,9 с (р=0,000). Выносливость динамической нагрузки мышц живота при приседаниях увеличилась с 29,9±11,2 до 34,84 ±11,93 раза (р=0,000), а мышц спины – с 9,1±7,4 до 12,2±9,2 раза (р=0,000). Значительно уменьшилось число падений: с 0,14±0,34 исходно до 0,0 после окончания лечения (95% доверительный интервал: 0,02; 0,25).

Приведенные данные позволяют сделать следующие выводы:

• у женщин в постменопаузе с остеосаркопеническим синдромом терапия БАД Остеомед Форте способствует повышению МПК в позвоночнике на 1,4% через 6 мес лечения (p<0,05), а также предотвращает потерю костной массы в проксимальном отделе бедренной кости;
• Остеомед Форте способствует достоверному повышению кальциемии по сравнению с таковой в контрольной группе и абсорбции кальция в ЖКТ в первые 6 мес терапии; кроме того, при лечении БАД Остеомед Форте повышается активность ЩФ, что косвенно свидетельствует о стимуляции процесса костеобразования;
• выявлено значимое позитивное действие терапии Остеомед Форте на КЖ женщин в постменопаузе;
• применение Остеомед Форте у пациенток с остеосаркопенией способствует увеличению скорости ходьбы, повышению выносливости статической и динамической нагрузки мышц спины и живота, что улучшает баланс тела и снижает риск падений и переломов.

Конфликт интересов не заявлен.

Литература/Reference

1. Oliver D., Daly F., Martin F. et al. Risk factors and risk assessment tools for falls in hospital in-patients: a systematic review // Age Ageing. – 2004; 33: 122–30. DOI: 1093/ageing/afh017
2. Schwendimann R., Bühler H., De Geest S. et al. Characteristics of hospital inpatient falls across clinical departments // Gerontology. – 2008; 54: 342–8. DOI: 1159/000129954
3. Haines T., Kuys S., Morrison G. et al. Balance impairment not predictive of falls in geriatric rehabilitation wards // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. – 2008; 63: 523–8. DOI: 10.1093/ gerona/63.5.523
4. So Young Kim, Joon Kyu Lee, Songyong Sim. Hearing impairment increases the risk of distal radius, hip, and spine fractures: A longitudinal follow-up study using a national sample cohort // PLoS One. – 2018; 13 (2): e0192820. DOI: 10.1371/journal.pone.0192820PMCID: PMC5811044
5. Volpi E., Nazemi R. Fujita S. Muscle tissue changes with aging // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2004; 7 (4): 405–10.
6. Wolfson L., Judge J., Whipple R. et al. Strength is a major factor in balance, gait, and the occurrence of falls // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. – 1995; 50: 64–7.
7. Tinetti M., Williams C. Falls, injuries due to falls, and the risk of admission to a nursing home // N. Engl. J. Med. – 1997; 337: 1279–84.
8. Staggs V., Mion L., Shorr R. Assisted and unassisted falls: different events, different outcomes, different implications for quality of hospital care // Jt. Comm. J. Qual. Patient Saf. – 2014; 40: 358–64. DOI: 1016/S1553-7250(14)40047-3
9. Pointer S. AihwPSTrends in hospitalised injury, Australia: 1999–00 to 2012–13. Injury research and statistics series no. 95. Cat. no. INJCAT 171 / Canberra: AIHW, 2015.
10. Endo I., Inoue D., Mitsui T. et al. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors // Endocrinology. – 2003; 144: 5138–44.
11. Trovato F., Castrogiovanni P., Szychlinska M. et al. Impact of Western and Mediterranean Diets and Vitamin D on Muscle Fibers of Sedentary Rats // Nutrients. – 2018; 10 (2): 231. DOI: 10.3390/nu10020231
12. Burton E., Lewin G., O’Connell H. et al. Falls prevention in community care: 10 years on // Clin. Interv. Aging. – 2018; 13: 261–9. DOI: 10.2147/CIA.S153687
13. Hill K., Suttanon P., Lin S.-I. et al. What works in falls prevention in Asia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // BMC Geriatr. – 2018; 18: 3. DOI: 10.1186/s12877-017-0683-1
14. Uusi-Rasi K., Kannus P., Karinkanta S. Study protocol for prevention of falls: A randomized controlled trial of effects of vitamin D and exercise on falls prevention // BMC Geriatr. – 2012; 12: 12. DOI: 10.1186/1471-2318-12-12
15. Van der Velde R., Brouwers J., Geusens P. et al. Calcium and vitamin D supplementation: state of the art for daily practice// Food & Nutrition Research. – 2014; 58 (1): 21796. DOI: 10.3402/fnr.v58.21796
16. Papadimitropoulos E., Wells G., Shea B. et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VIII: Meta-analysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group // Endocr. Rev. – 2002; 23 (4): 560–9.
17. Boonen S., Lips P., Bouillon R. et al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitanin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials // J. Clin. Endocr. – 2007; 92 (4): 1415–23. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1404
18. Papaioannou A., Kennedy C., Giangregorio L. et al. A randomized controlled trial of vitamin D dising strategies after acute hip fracture: no advantage of loading doses over daily spplentation // BMC Musculoskelet. Disord. – 2011; 12: https://doi.org/101186/1471-2474-12-135
19. Hirani V., Cumming R. , Naganathan V. Longitudinal Associations Between Vitamin D Metabolites and Sarcopenia in Older Australian men: The Concord Health and Aging in Men Project // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. – 2017; 73 (1): 131–8. DOI: 10.1093/gerona/glx086
20. Pfeifer M., Begerow B., Minne H. Vitamin D and muscle function // Osteoporos Int. – 2002; 3: 187–94. https://doi.org/10.1007/s001980200012
21. Verlaan S., Maier A., Bauer J. Sufficient levels of 25-hydroxyvitamin D and protein intake required to increase muscle mass in sarcopenic older adults – The PROVIDE study // Clin. Nutr. – 2018; 37 (2): 551– DOI: 10.1016/j.clnu.2017.01.005
22. Bruyère O., Cavalier E., Reginster J. Vitamin D and osteosarcopenia: an update from epidemiological studies // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2017; 20 (6): 498– DOI: 10.1097/MCO.0000000000000411
23. Wimalawansa S. Non-musculoskeletal benefits of vitamin D // J. Steroid Biochem. Mol. – 2018; 175: 60–81. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.016
24. Aspell N., Lawlor B., O’Sullivan M. Is there a role for vitamin D in supporting cognitive function as we age? // Proc. Nutr. Soc. – 2017; 13: 1–11. DOI: 10.1017/S0029665117004153
25. Beydoun M., Hossain S., Fanelli-Kuczmarski M. Vitamin D Status and Intakes and Their Association with Cognitive Trajectory in A Longitudinal Study of Urban Adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2018; 103 (4): 1654–68. doi: 10.1210/jc.2017-02462
26. Goodwill A., Campbell S., Simpson S. Jr. Vitamin D status is associated with executive function a decade later: Data from the Women’s Healthy Ageing Project // Maturitas. – 2018; 107: 56–62. DOI: 10.1016/j.maturitas.2017.10.005
27. Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций) // Научно-практическая ревматология. – 2015; 53 (4): 403–8 [Lesnyak O.M., Nikitinskaya O.A., Toroptsova N.V. et al. The prevention, diagnosis, and treatment of vitamin D and calcium deficiencies in the adult population of Russia and in patients with osteoporosis (according to the materials of prepared clinical recommendation) // Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. – 2015; 53 (4): 403–8 (in Russ.)]. http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2015-403-408
28. Марченкова Л.А., Макарова Е.В. преимущества комбинации кальция и витамина D в профилактике и лечении остеопороза: ренессанс парадигмы // Профилактическая медицина. – 2017; 20 (4): 57–62 [Marchenkova L.A., Makarova E.V. Benefits of combined calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis: Renaissance of the paradigm // Russian Journal of Preventive Medicine and Public Health = Profilakticheskaya meditsina. – 2017; 20 (4): 57–62 (in Russ.)]. https://doi.org/10.17116/profmed201720457-62